engelska

I’ve been getting a lot of questions in the last few days about several Spike-protein-related (and vaccine-related) topics, so I thought this would be a good time to go into them. There’s been a recent report about the vascular effects of the Spike protein alone (not coronavirus infection per se), and another presentation on similar effects in lung tissue. These are almost certainly looking at the same phenomena – the lungs are of course full of vascular tissue, and what’s being seen in both cases is very likely mediated by effects on the vascular endothelium. In the first study, hamsters were injected with a pseudovirus was created that expressed surface Spike protein, while in the second the researchers just injected the protein directly into mice. The pseudovirus team went on to compare endothelial cells with different mutational forms of the ACE2 surface protein (S680D, with increased stability and S680L, with decreased stability). The response to the pseudovirus was quite different in these two, suggesting that it is indeed the binding of the Spike protein to ACE2 that’s a key part of this process. That happens as the coronvirus infects vascular tissue, of course, but this work shows that it’s not the whole process of viral infection that’s responsible for all the trouble: it starts with the initial binding event. So I’ve been getting questions about what this means for vaccination: if we’re causing people to express Spike protein via mRNA or adenovirus vectors, are we damaging them just as if they’d been infected with coronavirus? Fortunately, the answer definitely seems to be “no” – in fact, the pseudovirus paper notes near the end that the antibody response generated by vaccination against the Spike protein will be beneficial in two ways, against infection and against the Spike-mediated endothelial damage as well. There are several reasons why the situation is different. Consider what happens when you’re infected by the actual coronavirus. We know now that the huge majority of such infections are spread by inhalation of virus-laden droplets from other infected people, so the route of administration is via the nose and/or lungs, and the cells lining your airway are thus the first ones to get infected. The viral infection process leads at the end to lysis of the the host cell and subsequent dumping of a load of new viral particles – and these get dumped into the cellular neighborhood and into the bloodstream. They then have a clear shot at the endothelial cells lining the airway vasculature, which are the very focus of these two new papers. Compare this, though, to what happens in vaccination. The injection is intramuscular, not into the bloodstream. That’s why a muscle like the deltoid is preferred, because it’s a good target of thicker muscle tissue without any easily hit veins or arteries at the site of injection. The big surface vein in that region is the cephalic vein, and it’s down along where the deltoid and pectoral muscles meet, not high up in the shoulder. In earlier animal model studies of mRNA vaccines, such administration was clearly preferred over a straight i.v. injection; the effects were much stronger. So the muscle cells around the injection are hit by the vaccine (whether mRNA-containing lipid nanoparticles or adenovirus vectors) while a good portion of the remaining dose is in the intercellular fluid and thus drains through the lymphatic system, not the bloodstream. That’s what you want, since the lymph nodes are a major site of immune response. The draining lymph nodes for the deltoid are going to be the deltoid/pectoral ones where those two muscles meet, and the larger axillary lymph nodes down in the armpit on that side. Now we get to a key difference: when a cell gets the effect of an mRNA nanoparticle or an adenovirus vector, it of course starts to express the Spike protein. But instead of that being assembled into more infectious viral particles, as would happen in a real coronavirus infection, this protein gets moved up to the surface of the cell, where it stays. That’s where it’s presented to the immune system, as an abnormal intruding protein on a cell surface. The Spike protein is not released to wander freely through the bloodstream by itself, because it has a transmembrane anchor region that (as the name implies) leaves it stuck. That’s how it sits in the virus itself, and it does the same in human cells. See the discussion in this paper on the development of the Moderna vaccine, and the same applies to all the mRNA and vector vaccines that produce the Spike. You certainly don’t have the real-infection situation of Spike-covered viruses washing along everywhere through the circulation. The Spike protein produced by vaccination is not released in a way that it gets to encounter the ACE2 proteins on the surface of other human cells at all: it’s sitting on the surface of muscle and lymphatic cells up in your shoulder, not wandering through your lungs causing trouble. Some of the vaccine dose is going to make it into the bloodstream, of course. But keep in mind, when the mRNA or adenovirus particles do hit cells outside of the liver or the site of injection, they’re still causing them to express Spike protein anchored on their surfaces, not dumping it into the circulation. Here’s the EMA briefing document for the Pfizer/BioNTech vaccine – on pages 46 and 47, you can read the results of distribution studies. These were done two ways – by using an mRNA for luciferase (and thus looking at the resulting light emission from the various rodent regions!) and by using a radioactive label (which is a more sensitive technique). The great majority of the radioactivty stays in and around the injection site. In the first hours, there’s also some circulating in the plasma. But almost all of that ended up in the liver, and no other tissue was much over 1% of the total. That’s exactly what you’d expect, and what you see with drug dosing in general: your entire blood volume goes sluicing through the liver again and again, because that’s what the liver is for. But when things like this hit the hepatic tissue, they stay there and eventually get chewed up by various destructive enzymes (that’s also a big part of what the liver is for). It’s a one-way ticket. So the reports of Spike protein trouble are interesting and important for coronavirus infection, but they do not mean that the vaccines themselves are going to cause similar problems. In fact, as mentioned above, the fact that these vaccines are aimed at the Spike means that they’re protective in more ways than we even realized. Update: there’s another level of difference that I didn’t mention. In the Moderna, Pfizer/BioNTech, J&J, and Novavax vaccines, the Spike protein has some proline mutations introduced to try to hold it in its “prefusion” conformation, rather than the shape it adopts when it binds to ACE2. So that should cut down even more on the ability of the Spike protein produced by these vaccines to bind and produce the effects noted in the recent papers. That comes in particularly handy for the Novavax one, since it’s an injection of Spike protein itself, rather than a vaccine that has it produced inside the cells. Notably, the AstraZeneca/Oxford vaccine is producing wild-type Spike (although that’s still going to be membrane-anchored as discussed above

svenska

Jag har fått många frågor de senaste dagarna om flera Spike-proteinrelaterade (och vaccinrelaterade) ämnen, så jag trodde att det skulle vara en bra tid att gå in på dem. Det har nyligen gjorts en rapport om de vaskulära effekterna av Spike-proteinet ensamt (inte coronavirusinfektion i sig) och en annan presentation om liknande effekter i lungvävnad. Dessa tittar nästan säkert på samma fenomen - lungorna är naturligtvis fulla av kärlvävnad, och det som ses i båda fallen är mycket troligt förmedlat av effekter på det vaskulära endoteliet. I den första studien injicerades hamstrar med ett pseudovirus som uttryckte Spike-protein på ytan, medan forskarna precis injicerade proteinet direkt i möss i den andra. Pseudovirus-teamet fortsatte att jämföra endotelceller med olika mutationsformer av ACE2-ytproteinet (S680D, med ökad stabilitet och S680L, med minskad stabilitet). Svaret på pseudoviruset var helt annorlunda i dessa två, vilket tyder på att det verkligen är bindningen av Spike-proteinet till ACE2 som är en viktig del av denna process. Det händer naturligtvis när coronvirus infekterar kärlvävnad, men detta arbete visar att det inte är hela processen med virusinfektion som är ansvarig för alla problem: det börjar med den första bindande händelsen.Så jag har fått frågor om vad detta innebär för vaccination: om vi får folk att uttrycka Spike-protein via mRNA eller adenovirusvektorer, skadar vi dem precis som om de hade smittats med coronavirus? Lyckligtvis verkar svaret definitivt vara "nej" - i själva verket noterar pseudoviruspapperet nära slutet att antikroppssvaret som genereras av vaccination mot Spike-proteinet kommer att vara fördelaktigt på två sätt, mot infektion och mot Spike-medierad endotelskada också. Det finns flera anledningar till varför situationen är annorlunda. Tänk på vad som händer när du smittas av själva koronaviruset. Vi vet nu att den stora majoriteten av sådana infektioner sprids genom inandning av virusbelagda droppar från andra infekterade människor, så administreringsvägen går via näsan och / eller lungorna, och cellerna som ligger i luftvägarna är alltså de första som bli infekterad. Viralinfektionsprocessen leder i slutet till lys av värdcellen och efterföljande dumpning av en massa nya viruspartiklar - och dessa dumpas i det cellulära området och i blodomloppet. De har sedan ett tydligt skott mot endotelcellerna som ligger i luftvägskärlen, vilket är själva fokus för dessa två nya papper. Jämför dock detta med vad som händer vid vaccination. Injektionen är intramuskulär, inte i blodomloppet.Det är därför en muskel som deltoid är att föredra, eftersom det är ett bra mål för tjockare muskelvävnad utan att lätt träffa vener eller artärer på injektionsstället. Den stora ytvenen i den regionen är cefalvenen, och den är nere längs där deltoid- och bröstmusklerna möts, inte högt upp i axeln. I tidigare djurmodellstudier av mRNA-vacciner föredrogs sådan administration tydligt framför en rak i.v. injektion; effekterna var mycket starkare. Så muskelcellerna runt injektionen träffas av vaccinet (oavsett om det är mRNA-innehållande lipidnanopartiklar eller adenovirusvektorer) medan en stor del av den återstående dosen finns i den intercellulära vätskan och dränerar därigenom genom lymfsystemet, inte blodomloppet. Det är vad du vill, eftersom lymfkörtlarna är en viktig plats för immunsvar. De dränerande lymfkörtlarna för deltoid kommer att vara deltoid / pectoral de där de två musklerna möts, och de större axillära lymfkörtlarna nere i armhålan på den sidan. Nu kommer vi till en nyckelskillnad: när en cell får effekten av en mRNA-nanopartikel eller en adenovirusvektor börjar den naturligtvis att uttrycka Spike-proteinet. Men istället för att det samlas i mer infektiösa viruspartiklar, som skulle hända i en riktig coronavirusinfektion, flyttas detta protein upp till ytan på cellen, där det stannar.Det är där det presenteras för immunsystemet, som ett onormalt inkräktande protein på en cellyta. Spike-proteinet släpps inte ut för att vandra fritt genom blodomloppet av sig själv, eftersom det har en transmembran ankarregion som (som namnet antyder) lämnar det fastnat. Så det sitter i själva viruset, och det gör detsamma i mänskliga celler. Se diskussionen i denna uppsats om utvecklingen av Moderna-vaccinet, och detsamma gäller för alla mRNA- och vektorvacciner som producerar Spike. Du har verkligen inte den verkliga infektionssituationen för Spike-täckta virus som tvättar överallt genom cirkulationen. Spike-proteinet som produceras genom vaccination frigörs inte på ett sätt som det stöter på ACE2-proteinerna på ytan av andra mänskliga celler alls: det sitter på ytan av muskel- och lymfceller uppe i axeln, inte vandrar genom dina lungor orsakar problem. En del av vaccindosen kommer naturligtvis att komma in i blodomloppet. Men kom ihåg att när mRNA- eller adenoviruspartiklarna träffar celler utanför levern eller injektionsstället orsakar de fortfarande att de uttrycker Spike-protein förankrat på deras ytor och inte tappar det i cirkulationen. Här är EMA-informationsdokumentet för Pfizer / BioNTech-vaccinet - på sidorna 46 och 47 kan du läsa resultaten av distributionsstudier.Dessa gjordes på två sätt - genom att använda ett mRNA för luciferas (och därmed titta på den resulterande ljusemissionen från de olika gnagarregionerna!) Och genom att använda en radioaktiv märkning (vilket är en mer känslig teknik). Den stora majoriteten av radioaktiviteten förblir i och runt injektionsstället. Under de första timmarna cirkulerar det också i plasma. Men nästan allt detta hamnade i levern, och ingen annan vävnad var mycket över 1% av totalen. Det är precis vad du förväntar dig och vad du ser med läkemedelsdosering i allmänhet: hela blodvolymen slussar igenom levern om och om igen, för det är vad levern är för. Men när saker som detta träffar levervävnaden stannar de där och så småningom tuggas upp av olika destruktiva enzymer (det är också en stor del av vad levern är för). Det är en enkelbiljett. Så rapporterna om Spike-proteinproblem är intressanta och viktiga för koronavirusinfektion, men de betyder inte att vaccinerna själva kommer att orsaka liknande problem. Faktum är att, som nämnts ovan, det faktum att dessa vacciner är riktade mot Spike att de skyddar på fler sätt än vi ens insåg. Uppdatering: det finns en annan skillnad som jag inte nämnde.I vaccinerna Moderna, Pfizer / BioNTech, J&J och Novavax har Spike-proteinet några prolinmutationer införda för att försöka hålla det i sin "prefusion" -konformation snarare än den form det antar när det binder till ACE2. Så det borde minska ännu mer på förmågan hos Spike-proteinet som produceras av dessa vacciner att binda och producera de effekter som noterats i de senaste tidningarna. Det är särskilt användbart för Novavax, eftersom det är en injektion av Spike-protein i sig, snarare än ett vaccin som producerar det i cellerna. Speciellt producerar AstraZeneca / Oxford-vaccinet vildtypsspik (även om det fortfarande kommer att vara membranförankrat som diskuterats ovan

Oversatt.se | Hur använder jag den engelska-svenska översättningen?

Glöm inte att följa grammatiken och kursplanen för texten du vill översätta. En av de viktiga punkterna som användarna bör vara medvetna om när de använder ordlistan för NorskEngelsk.com är att orden och texten används när översättningen lagras i databasen och delas med andra användare i innehållet på webbplatsen. Var därför medveten om problemet i översättningsförfarandet. Om du inte vill att dina översättningar ska publiceras i innehållet på webbplatsen, kontakta oss på →"Kontakta". Relevanta texter kommer att tas bort från webbplatsens innehåll så snart som möjligt.


Sekretesspolicy

Tredjepartsleverantörer, inräknat Google, använder cookies för att visa annonser baserat på användarnas tidigare besök på din webbplats eller andra webbplatser. Med hjälp av annonscookies kan Google och dess partner visa annonser baserat på användares besök på dina och/eller andras webbplatser. Användarna kan välja bort visning av anpassade annonser under Annonsinställningar. (Alternativt kan du ge användarna möjlighet att välja bort tredjepartsleverantörers cookies för anpassade annonser genom att besöka www.aboutads.info.)