SARS-CoV-2 infection induces EC inflammation, leading to endotheliitis.1,5 Because S protein decreased ACE2 level and impaired NO bioavailability, we examined whether S protein entry is indispensable for dysfunctional endothelium. As shown in Figure [F], i, the endothelium-dependent vasodilation induced by acetylcholine was impaired in pulmonary arteries isolated from Pseu-Spike-administered hamsters, whereas the endothelium-independent vasodilation induced by sodium nitroprusside was not affected. We also compared the acetylcholine- and sodium nitroprusside–induced vasodilation of pulmonary vessels from ACE2-D or ACE2-L mice. As anticipated, acetylcholine-induced vasodilation was hindered in pulmonary arteries isolated from ACE2-L mice in comparison to ACE2-D mice (Figure [F], ii). There was, however, little difference in sodium nitroprusside–induced vasodilation between ACE2-D and ACE-L animals. Although the use of a noninfectious pseudovirus is a limitation to this study, our data reveals that S protein alone can damage endothelium, manifested by impaired mitochondrial function and eNOS activity but increased glycolysis. It appears that S protein in ECs increases redox stress which may lead to AMPK deactivation, MDM2 upregulation, and ultimately ACE2 destabilization.4 Although these findings need to be confirmed with the SARS-CoV-2 virus in the future study, it seems paradoxical that ACE2 reduction by S protein would decrease the virus infectivity, thereby protecting endothelium. However, a dysregulated renin-angiotensin system due to ACE2 reduction may exacerbate endothelial dysfunction, leading to endotheliitis. Collectively, our results suggest that the S protein-exerted EC damage overrides the decreased virus infectivity. This conclusion suggests that vaccination-generated antibody and/or exogenous antibody against S protein not only protects the host from SARS-CoV-2 infectivity but also inhibits S protein-imposed endothelial injury.

SARS-CoV-2-infektion inducerar EC-inflammation, vilket leder till endotelit.1,5 Eftersom S-protein minskade ACE2-nivån och försämrade INGEN biotillgänglighet undersökte vi om S-proteininträde är nödvändigt för dysfunktionellt endotel. Som visas i figur [F], i, var den endotelberoende vasodilatationen inducerad av acetylkolin försämrad i lungartärer isolerade från Pseu-Spike-administrerade hamstrar, medan den endoteloberoende vasodilatationen inducerad av natriumnitroprussid inte påverkades. Vi jämförde också acetylkolin- och natriumnitroprussidinducerad vasodilatation av lungkärl från ACE2-D- eller ACE2-L-möss. Som förväntat hindrades acetylkolininducerad vasodilatation i lungartärer isolerade från ACE2-L-möss jämfört med ACE2-D-möss (Figur [F], ii). Det fanns dock liten skillnad i natriumnitroprussidinducerad vasodilatation mellan ACE2-D och ACE-L-djur. Även om användningen av ett icke-infektiöst pseudovirus är en begränsning för denna studie, avslöjar våra data att S-protein ensamt kan skada endotel, vilket manifesteras av nedsatt mitokondriell funktion och eNOS-aktivitet men ökad glykolys.Det verkar som om S-protein i EC ökar redoxstress som kan leda till AMPK-deaktivering, MDM2-uppreglering och slutligen ACE2-destabilisering.4 Även om dessa resultat måste bekräftas med SARS-CoV-2-viruset i den framtida studien verkar det paradoxalt att ACE2-reduktion med S-protein skulle minska virusinfektiviteten och därigenom skydda endotel. Emellertid kan ett dysregulerat renin-angiotensinsystem på grund av ACE2-minskning förvärra endotel dysfunktion, vilket leder till endotelit. Sammantaget tyder våra resultat på att den S-proteinutövade EG-skadan åsidosätter den minskade virusinfektiviteten. Denna slutsats antyder att vaccinationsgenererad antikropp och / eller exogen antikropp mot S-protein inte bara skyddar värden mot SARS-CoV-2-infektivitet utan också inhiberar S-proteinpåverkad endotelskada.