1239 SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) infection relies on the binding of S protein (Spike glycoprotein) to ACE (angiotensin-converting enzyme) 2 in the host cells. Vascular endothelium can be infected by SARS-CoV-2,1 which triggers mitochondrial reactive oxygen species production and glycolytic shift.2 Paradoxically, ACE2 is protective in the cardiovascular system, and SARS-CoV-1 S protein promotes lung injury by decreasing the level of ACE2 in the infected lungs.3 In the current study, we show that S protein alone can damage vascular endothelial cells (ECs) by downregulating ACE2 and consequently inhibiting mitochondrial function. We administered a pseudovirus expressing S protein (Pseu-Spike) to Syrian hamsters intratracheally. Lung damage was apparent in animals receiving Pseu-Spike, revealed by thickening of the alveolar septa and increased infiltration of mononuclear cells (Figure [A]). AMPK (AMP-activated protein kinase) phosphorylates ACE2 Ser-680, MDM2 (murine double minute 2) ubiquitinates ACE2 Lys-788, and crosstalk between AMPK and MDM2 determines the ACE2 level.4 In the damaged lungs, levels of pAMPK (phospho-AMPK), pACE2 (phospho-ACE2), and ACE2 decreased but those of MDM2 increased (Figure [B], i). Furthermore, complementary increased and decreased phosphorylation of eNOS (endothelial NO synthase) Thr-494 and Ser-1176 indicated impaired eNOS activity. These changes of pACE2, ACE2, MDM2 expression, and AMPK activity in endothelium were recapitulated by in vitro experiments using pulmonary arterial ECs infected with Pseu-Spike which was rescued by treatment with N-acetyl-L-cysteine, a reactive oxygen species inhibitor (Figure [B], ii).

1239 SARS-CoV-2 (allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2) infektion är beroende av bindningen av S-protein (Spike glykoprotein) till ACE (angiotensinkonverterande enzym) 2 i värdcellerna. Vaskulärt endotel kan infekteras av SARS-CoV-2,1 vilket utlöser mitokondriell reaktiv syreproduktion och glykolytisk förskjutning.2 Paradoxalt nog är ACE2 skyddande i det kardiovaskulära systemet och SARS-CoV-1 S-protein främjar lungskada genom att sänka nivån av ACE2 i de infekterade lungorna.3 I den aktuella studien visar vi att S-protein ensamt kan skada vaskulära endotelceller (EC) genom nedreglering av ACE2 och därmed hämma mitokondriell funktion. Vi administrerade ett pseudovirus som uttrycker S-protein (Pseu-Spike) till syriska hamstrar intratrakealt. Lungskador var uppenbara hos djur som fick Pseu-Spike, avslöjade genom förtjockning av alveolär septa och ökad infiltration av mononukleära celler (figur [A]). AMPK (AMP-aktiverat proteinkinas) fosforylerar ACE2 Ser-680, MDM2 (murin dubbel minut 2) ubiquitinates ACE2 Lys-788, och överhörning mellan AMPK och MDM2 bestämmer ACE2-nivån.4 I de skadade lungorna är nivåerna av pAMPK (fosfor- AMPK), pACE2 (fosfo-ACE2) och ACE2 minskade men de för MDM2 ökade (Figur [B], i).Vidare indikerade komplementär ökad och minskad fosforylering av eNOS (endotelial NO-syntas) Thr-494 och Ser-1176 nedsatt eNOS-aktivitet. Dessa förändringar av pACE2-, ACE2-, MDM2-uttryck och AMPK-aktivitet i endotel recapitulerades genom in vitro-experiment med användning av pulmonell arteriell EC infekterad med Pseu-Spike som räddades genom behandling med N-acetyl-L-cystein, en reaktiv syrehämmare ( Figur [B], ii).